- 엔도리소좀 네트워크 조절 단백질 ; PICALM, VPS26A, TRIM16

[출처=서울대]
[출처=서울대]

생물화학적인 연구자료들에 의하면 당뇨병은 알츠하이머병을 유발하는 주요 원인이 될 수 있지만, 최근 코호트 연구와의 불일치로 인해 두 질병의 인과관계는 논란의 여지가 있다.

하지만 당뇨병에 이환 되는 나이가 어려질수록 치매 발병률이 증가하며, 알츠하이머병 치료를 위해 조기 진단이 요구되는 상황을 고려했을 때, 알츠하이머병의 발병 초기 기전에 초점을 맞추는 것은 당뇨병 매개 알츠하이머병의 유발 기전 및 치료전략 수립에 통찰력을 제공할 수 있다.

엔도리소좀 네트워크는 세포 내 물질의 수송 및 제거를 하는 막 구조물들의 묶음으로, 두 질환에서 엔도리소좀 네트워크의 기능장애가 공통으로 발견되고 있다. 특히, 알츠하이머병 초기 상태에 기능 이상 엔도리소좀에서 아밀로이드 베타와 인산화 타우가 발견되었다.

당뇨병 상태에서 엔도리소좀 네트워크의 기능 이상이 발생한다는 것은 익히 알려졌지만, 신경세포에서 엔도리소좀 네트워크의 변화 및 조절과 이에 수반되는 아밀로이드 베타 및 타우 제거 장애에 관한 연구는 이루어지지 않았다.

따라서, 본 연구에서는 고농도 포도당 환경에서 신경세포의 엔도리소좀 네트워크의 기능 이상 및 관련 신호전달 기전을 규명하고, 이에 따른 아밀로이드 베타와 인산화 타우 제거 장애에 대해 알아보았다. 또한, 당뇨 모델 마우스에서 엔도리소좀 네트워크 기능 회복의 인지장애 완화 효과를 검증하기 위한 연구를 진행하였다.

연구진은 고농도 포도당 환경에서 증가한 신경세포의 PICALM 단백질 수준이 아밀로이드 전구체 단백질의 세포 내 함입을 촉진시키는 것을 확인하였으며, PICALM 억제는 엔도솜 기능장애와 아밀로이드 베타의 과생성을 억제함을 규명하였다.

[사진 : 고농도 포도당 환경에서 초기 엔도솜 이형성을 통한 인지 장애/고농도 포도당은 활성산소종-매개 Sp1의 핵 내 이동을 촉진해 PICALM, AP2A1, CHC의 발현을 증가시켰다. PICALM은 지질 뗏목에서 아밀로이드 전구 단백질의 clathrin-매개 세포 내 함입을 유도하였으며, 이는 초기 엔도솜의 과형성을 일으켰다. 또한, 고농도 포도당은 AMPK/mTORC1과 활성산소종-매개 리소좀 기능 장애를 유발해 엔도솜의 제거를 억제했다. 결과적으로, 초기 엔도솜의 이형성은 아밀로이드 베타의 과생성과 인지장애를 유발했다.]
[사진 : 고농도 포도당 환경에서 초기 엔도솜 이형성을 통한 인지 장애/고농도 포도당은 활성산소종-매개 Sp1의 핵 내 이동을 촉진해 PICALM, AP2A1, CHC의 발현을 증가시켰다. PICALM은 지질 뗏목에서 아밀로이드 전구 단백질의 clathrin-매개 세포 내 함입을 유도하였으며, 이는 초기 엔도솜의 과형성을 일으켰다. 또한, 고농도 포도당은 AMPK/mTORC1과 활성산소종-매개 리소좀 기능 장애를 유발해 엔도솜의 제거를 억제했다. 결과적으로, 초기 엔도솜의 이형성은 아밀로이드 베타의 과생성과 인지장애를 유발했다.]

또한, 후성유전학적 조절을 통한 VPS26a 단백질 수준의 감소는 엔도솜 기능장애 및 리소좀 성숙을 막았으며, 이는 아밀로이드 베타의 과생성 및 인산화된 타우의 제거를 억제함을 확인하였다.

[사진 : 고농도 포도당에 의한 VPS26a 감소에 의한 인지장애/고농도 포도당은 활성산소종-매개 NF-κB의 활성을 통해 DNMT1의 발현을 증가시켰다. DNMT1은 VPS26A의 프로모터 지역을 과메틸화시켜 VPS26a의 발현을 억제했다. 감소된 VPS26a는 아밀로이드 전구 단백질과 CI-MPR의 엔도솜에서 트랜스-골지로의 이동을 억제해 아밀로이드 베타의 생성 증가와 인산화된 타우의 제거 장애를 초래했으며, 이는 시냅스 결손, 별아교세포 과활성, 인지장애를 유도하였다.]
[사진 : 고농도 포도당에 의한 VPS26a 감소에 의한 인지장애/고농도 포도당은 활성산소종-매개 NF-κB의 활성을 통해 DNMT1의 발현을 증가시켰다. DNMT1은 VPS26A의 프로모터 지역을 과메틸화시켜 VPS26a의 발현을 억제했다. 감소된 VPS26a는 아밀로이드 전구 단백질과 CI-MPR의 엔도솜에서 트랜스-골지로의 이동을 억제해 아밀로이드 베타의 생성 증가와 인산화된 타우의 제거 장애를 초래했으며, 이는 시냅스 결손, 별아교세포 과활성, 인지장애를 유도하였다.]

인간 역분화줄기세포-유도 신경세포와 마우스 해마 신경세포에서 TRIM16 과발현은 LC3, SQSTM1, Ubiquitin을 손상된 리소좀으로 모집하여 리소좀 품질관리를 회복했으며, 이는 고농도 포도당에 의해 축적된 아밀로이드 베타와 인산화된 타우를 억제하는 것을 확인하였다.

[사진 : 신경세포의 리소파지 억제에 기인한 인지 장애/고농도 포도당은 활성산소종-매개 리소좀 막 투과와 리소파지 장애를 유발해 신경세포의 리소좀 장애를 유발하였다. TRIM16 발현은 mTORC1에 억제된 TFEB의 활성에 의해 하향조절 되었다. TRIM16 과발현은 리소파지의 기능을 회복시켜 아밀로이드 베타와 인산화된 타우를 제거하였고, 인지장애를 개선했다. ]
[사진 : 신경세포의 리소파지 억제에 기인한 인지 장애/고농도 포도당은 활성산소종-매개 리소좀 막 투과와 리소파지 장애를 유발해 신경세포의 리소좀 장애를 유발하였다. TRIM16 발현은 mTORC1에 억제된 TFEB의 활성에 의해 하향조절 되었다. TRIM16 과발현은 리소파지의 기능을 회복시켜 아밀로이드 베타와 인산화된 타우를 제거하였고, 인지장애를 개선했다. ]

당뇨병 마우스 모델을 이용한 실험에서, 약물 처리를 통한 PICALM, VPS26a, TRIM16의 조절이 해마의 엔도리소좀 기능을 회복시켰으며, 이는 인지장애를 개선하는 효과가 있음을 검증하였다.

□ 용어설명

엔도리소좀 네트워크: 세포 내 물질을 수송 및 제거하기 위한 막 구조 소기관들의 묶음으로, 엔도좀과 리소좀으로 구성된다.

리소좀 품질관리: 손상된 리소좀을 제거해 노폐물을 제거하는 리소좀의 정상 기능을 유지하게 하는 세포의 항상성 조절 작용이다.

PICALM: Phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein; 엔도솜 조절 단백질

VPS26A: Vacuolar sorting-associated protein 26a; 엔도솜 수송 조절 단백질

TRIM16: Tripartite motif-containing protein 16; 리소좀 품질관리 조절 단백질

 

*에듀진 기사 URL : http://www.edujin.co.kr/news/articleView.html?idxno=43044
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