서울대 수의대 한호재 교수 연구팀은 γ-secretase가 높은 수준으로 존재하는 영역인 MAM에 초점을 맞춰, 당질코르티코이드에 의한 γ-secretase 효소 활성 조절 기전을 규명하기 위한 연구를 진행했다.

스트레스로 인한 당질코르티코이드 증가는 미토콘드리아 기능의 손상을 일으켜 알츠하이머병의 초기 병인으로 작용하는 데 중요한 역할을 한다. 당질코르티코이드는 미토콘드리아의 산화적 인산화, 칼슘 조절 기능, 미토콘드리아 자가탐식 등의 기능을 손상시켜 미토콘드리아의 항상성을 깨뜨린다고 알려져 있다.

당질코르티코이드에 의해 아밀로이드 전구체 단백질을 자르는 β-secretase 1(BACE1)의 발현이 증가한다는 것은 다수의 연구 결과를 통해 이미 증명된 바 있다. 하지만, 당질코르티코이드는 아밀로이드 전구체 단백질의 C99 단편을 아밀로이드 베타로 분해하는 γ-secretase의 발현 변화는 유발하지 않는다. 이에 따라 당질코르티코이드와 γ-secretase와의 상관관계에 대한 연구는 부족한 상황이다.

연구팀은 높은 농도의 당질코르티코이드 환경에서 γ-secretase의 구성 단백질인 PSEN1에 의한 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적 기전을 규명하고, 핵심 조절 단백질인 Rer1이 치매의 예방 및 치료 표적으로 활용될 수 있음을 제안했다.

당질코르티코이드는 GR의 핵 내 이동을 촉진해 Rer1의 발현을 감소시켰다. 감소한 Rer1은 PSEN1의 세포막-엔도솜을 통한 MAM으로의 이동을 촉진시켰다. 결과적으로, MAM에서 아밀로이드 베타의 생성이 증가하여 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적과 이에 따른 인지장애를 유발했다.

*(GR: 당질코르티코이드 수용체, Rer1: PSEN1을 소포체로 회수시키는 단백질, PSEN1: γ-secretase를 구성하는 단백질 중 하나, MAM; 미토콘드리아와 소포체 사이의 막 구조)

스트레스가 미토콘드리아 내 아밀로이드 베타 축적을 통해 미토콘드리아 기능 장애와 알츠하이머병의 초기 발생에 어떻게 영향을 미치는지 밝힘으로써 알츠하이머병의 발생 기전을 이해하고, 이에 대한 새로운 치료법과 예방법을 개발하는 데에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

해당 연구성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 이공분야기초연구사업 (중견연구, 선도연구센터지원사업)의 지원으로 저명 국제학술지인 ‘Redox Biology(2023년 영향력 지수: 11.4)’에 “Glucocorticoid enhances presenilin1-dependent Aβ production at ER’s mitochondrial-associated membrane by downregulating Rer1 in neuronal cells”의 논문명으로 온라인 발행됐다.


*에듀진 기사 URL: http://www.edujin.co.kr/news/articleView.html?idxno=43293
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